《西游記之大鬧天宮》講述孫悟空（甄子丹飾）曾跟菩提祖師修成七十二變，決心要成為神仙，但因青梅竹馬的好友九尾狐（夏梓桐飾）被殺害及誤交牛魔王（郭富城飾）而視天庭為敵。牛魔王為了讓他深愛的妻子鐵扇公主（陳喬恩飾）和懷了三百年的愛子紅孩兒重返天界，煽動孫悟空聯手大鬧天庭，最終迫使玉帝（周潤發飾）率領二郎神（何潤東飾）等眾仙迎戰，展開連場仙魔大戰。

自盤古開天辟地以來，神魔兩族為爭奪統領三界的權利而爭奪不休。一次曠日持久的戰役中，玉皇大帝統領的神界再次擊退了牛魔王率領的魔族，女媧為避免再生戰事化身晶石筑起南天門保衛天庭，而其中一塊晶石隕落凡間聚天地之靈氣幻化成為一靈猴——孫悟空。孫悟空拜入菩提祖師門下，很快天賦異稟卻不受束縛的他被逐出師門，鬧龍宮豪取金箍棒后立足花果山占山為王。另一面牛魔王假意放棄爭斗來安撫玉帝之妹鐵扇公主，背地里密謀對天庭更具毀滅性的攻勢。

孫悟空為救九尾狐而與天庭結緣，牛魔王看重孫悟空本領假意稱兄道弟卻暗自利用九尾狐設計蒙騙孫悟空與天庭開戰，一場驚天陰謀與愛恨交織的大戰一觸即發。